14次 摘要：目的:探討慢性心力衰竭患者心臟再同步化治療 (CRT) 前后血清炎癥因子腫瘤壞死因子- (TNF-) 、白細胞介素-1 (IL-1) 和白細胞介素-27 (IL-27) 水平的變化.方法:選取70例慢性心力衰竭患者, 分為聯合治療組和單純藥物組各35例, 其中單純藥物組行優化藥物治 --> 摘要：目的:探討慢性心力衰竭患者心臟再同步化治療 (CRT) 前后血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 、白細胞介素-1 (IL-1) 和白細胞介素-27 (IL-27) 水平的變化.方法:選取70例慢性心力衰竭患者, 分為聯合治療組和單純藥物組各35例, 其中單純藥物組行優化藥物治療, 聯合治療組在此基礎上行CRT治療.比較兩組治療前以及治療后3個月血清TNF-α、IL-1和IL-27水平及左室射血分數 (LVEF) 、左室舒張末期內徑 (LVEDd) 及左室質量指數 (LVMI) 的變化.結果:兩組治療后TNF-α、IL-1和均明顯下降, IL-27明顯升高, 且聯合治療組變化較單純藥物組更顯著 (P<0.05) , 兩組LVEDd、LVEF及LVMI均優于治療前, 且聯合治療組優于單純藥物組, 有統計學差異 (P<0.05) .結論:慢性心力衰竭患者CRT治療后, 炎癥因子水平及心功能均得到改善.TNF-α、IL-1和IL-27水平指標可以作為評價CRT效果的指標之一. 關鍵詞：心臟再同步化治療; 慢性心力衰竭; 炎癥因子; 隨著對慢性心力衰竭 (chronic heart failure, CHF) 研究的深入以及研究證據的不斷增加, 心臟再同步化治療 (cardiac resynchronization therapy, CRT) 展示出了良好的應用前景, 目前已成為CHF治療中重要的非藥物手段, 對于部分CHF患者, CRT已被多個指南作為I類推薦, 且適應證逐漸擴大[1-2].CRT可以消除CHF時存在的病理性室內傳導阻滯, 可明顯改善患者心功能及臨床癥狀, 對于延緩CHF病程、降低患者住院率、死亡率及具有良好的效果[3].目前研究認為, 在CHF的發病過程中, 有多種機制的參與, 其中包括神經內分泌系統激活、心肌細胞凋亡以及心室重構等因素[4].近年發現多種炎癥因子亦可能參與CHF的發展過程[5], 并認為炎癥因子水平可能是CHF患者預后的獨立預測因子.但CRT術后CHF患者心功能改善的同時, 是否伴隨炎癥因子的變化尚有待探討.本研究觀察CHF患者接受CRT治療前后腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 、白細胞介素-1 (IL-1) 和白細胞介素-27 (IL-27) 的變化, 探討CRT治療后患者炎癥因子的改變. 1 資料與方法 1.1 一般資料 收集2016年3月至2017年12月在我院心內科住院治療的CHF患者70例, 入選標準:①均符合Framingham診斷標準;②左室射血分數 (LVEF) ≤0.35;③竇性心律, 伴完全性左束支傳導阻滯, 且QRS波≥120 ms;④心功能Ⅲ～Ⅳ (NYHA分級) , 并且已接受最大耐受量的藥物治療.排除標準:①合并肝腎等重要臟器器質性病變;合并腫瘤或其他嚴重疾病;②不能遵囑隨訪或中斷藥物治療者;③合并感染性疾病.按患者意愿分為聯合治療組與單純藥物組各35例.兩組一般資料比較無統計學差異 (P>0.05, 表1) .本研究獲得我院倫理委員會批準認可, 所有患者均知情同意. 表1 兩組一般資料比較 1.2 方法 1.2.1 治療方法 單純藥物組僅采用優化藥物治療, 聯合治療組給予優化藥物+CRT治療.藥物治療方案包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素轉換酶受體拮抗劑、β受體阻滯劑、洋地黃等強心藥物等.CRT植入方法:經鎖骨下靜脈穿刺后送入起搏電極導線, 心房心室的電極導線分別置于右心耳、右室心尖/低位間隔和冠狀竇的屬支側靜脈或側后靜脈內.植入左室電極導線的方法:首先行冠狀竇逆行造影以明確屬支血管的走行情況, 先選擇側靜脈或側后靜脈為靶靜脈.測試完成之后, 將電極導線分別與起搏器相應插孔進行連接, 然后將起搏器置于胸大肌前的囊袋內, 將皮膚切口縫合. 1.2.2 心臟彩色多普勒檢查 分別于治療前、治療3月后使用Philips iE Elite 彩色超聲診斷儀, 由專人對患者進行心臟彩色多普勒檢查, 探頭頻率3～5 MHz.患者取左側臥位, 分別對四腔心切面、 左右心室流出道切面、左心室長軸切面、 3血管切面、主動脈弓以及動脈導管弓等大動脈短軸的多個切面進行測量.測定LVEF及 左室舒張末期內徑 (LVEDd) , 并采用Devereuxz校正計算左室質量, 計算左室質量指數 (LVMI) , LVMI=左室質量/體表面積. 1.2.3 血清炎癥因子檢測 分別于入院后次日早晨及治療3月時, 采集空腹靜脈血4 mL, 5 000 r/min離心20 min, 待標本分離完成后, -20 ℃保存.應用ELISA方法檢測TNF-α、IL-1和IL-27水平, 操作按照說明書進行, 利用酶標光度計讀取檢測結果. 1.3 統計學分析 使用SPSS 20.0 統計軟件進行分析.計量資料的表示采用均數±標準差, 兩組比較采用t檢驗.P<0.05為有統計學差異. 2 結果 2.1 兩組心功能指標的比較 與治療前比較, 治療后兩組LVEDD、LVMI下降, 且聯合治療組小于單純藥物組 (P<0.05) ;兩組LVEF均較前增加, 且聯合治療組高于單純藥物組 (P<0.05, 表2) . 表2 兩組治療前后心功能指標的比較 2.2 兩組炎癥因子質量濃度的比較 與治療前相比, 治療后, 兩組TNF-α、IL-1降低, IL-27水平增加, 且聯合治療組較單純藥物組改變更為明顯 (P<0.05) , 見表3. 表3 兩組血清TNF-α、IL-1和IL-27質量濃度比較 3 討論 CHF在全球均表現出發病率日益升高的特征, 是各種心血管疾病和相關疾病的嚴重階段和終末階段, 遷延期長, 病死率高.其發病機理涉及血流動力學異常、心肌缺血以及炎性因子等作用, 使神經內分泌系統的激活、心室重構, 進而導致心功能下降.目前, CHF的治療已經由單純糾正心功能轉向針對長期的治療目標, 治療的關鍵在于如何防止和延緩心肌重構, 從而進一步降低心衰患者的病死率和再住院率.CRT在傳統右心房、右心室雙心腔起搏基礎上增加左心室起搏, 糾正心力衰竭時因傳導異常所導致的房室、室間和/或室內運動不同步, 恢復其同步性, 長期應用可以改善神經內分泌環境、逆轉心肌重構.但關于CRT是否能夠改善CHF發病機制的環節, 目前研究尚較少.本研究對比CRT植入后炎癥因子的改變, 探討CRT對CHF患者炎癥狀態的影響. 內源性炎癥細胞因子和神經內分泌激素激活與心室重構的發生密切相關[6], 在CHF病理生理學過程中發揮關鍵作用, 是CHF疾病過程中炎癥網絡調控的一部分[7].嚴重心力衰竭時, 炎癥因子增加、抗炎癥性細胞因子相對或絕對不足, 細胞因子網絡平衡紊亂, 可能參與CHF 的發生和發展[8].研究發現, 炎癥因子TNF-α、IL-1在CHF患者中均增高, 在射血分數正常的CHF患者, 二者亦明顯增高[9].但其在CHF時激活的機制尚未明了. TNF-α主要由激活的巨噬細胞生成, 缺血時TNF-α合成上調, 通過激活多個細胞凋亡途徑, 可誘導細胞凋亡和增加細胞壞死, 室壁重構、變薄, 影響心肌收縮力[10].鄔濤等[11]研究發現, CHF患者中TNF-α水平增高, 且與心室重構的指標如左室心肌質量指數正相關, 顯示TNF-α水平是左室重構的獨立影響因素.TNF-α還可通過刺激單核巨噬細胞和血管內皮細胞產生IL-1, IL-1是一種很重要的致炎因子, 其中IL-1β能夠誘導心肌細胞肥大, 降低心臟泵功能, 促進心肌纖維化, 可影響β腎上腺素激動劑對心肌細胞的正性變力性效應, 進而誘導CHF的發生、發展.IL-27是一種具有雙向調節免疫功能的細胞因子, 主要由樹突狀細胞 (DCs) 及單核細胞分泌, 既往研究發現其在CHF患者中表達下調, 且與心功能的惡化程度呈反比[12].周建松等[13]研究亦發現, CHF患者外周血IL-27水平較低, 且與hsCRP水平負相關, 與LVEF水平正相關, 提示IL-27水平與CHF病情嚴重程度密切相關. 楊玉春等[14]研究發現, CRT能降低心力衰竭患者血清炎癥因子TNF-α、IL-6、趨化因子-1及高敏C反應蛋白 (hsCRP) 濃度, 此可能與心臟功能改善及阻斷炎癥因子網絡有關.李朋等[15]研究也顯示, CRT 治療可以顯著減低hsCRP、IL-6、TNF-α 因子的表達, 而常規治療組上述因子水平則無顯著變化, 因此認為CRT 治療可以抑制CHF的炎癥反應狀態.本研究發現TNF-α因子改變與既往研究類似, 而IL-27在該人群中治療后亦明顯升高, 顯示出CRT對CHF患者炎癥狀態的改善可能具有良好的作用.但這種改變是心功能改善的原因還是結果, 尚有待進一步研究. 目前有研究者試圖采用藥物控制炎癥因子的變化, 以達到減慢CHF的進展, 改善預后的目的.乙酮可可堿 (PTX, 二甲基黃嘌呤衍生物) 可抑制TNF-α的合成, Sliwa等[16]采用PTX治療擴張型心肌病患者6個月后發現, 患者TNF-α水平明顯下降, 心功能指標則明顯改善, 由此認為炎癥因子水平的改變可以作為CHF治療的一個目標;亦有采用他汀類藥物通過降低hs-CRP 水平治療CHF, 但并未明顯降低CHF患者的死亡率或者得到生活質量的改善[17].目前通過干預炎癥因子治療CHF所得的研究結果不一致, 具體原因及機制有待進一步探討. 本研究發現, 兩組患者治療后心功能指標均明顯優于治療前, 且聯合治療組改善更顯著, 而炎癥因子水平亦顯示出明顯改變, 與前述研究相符.推測血清中TNF-α、IL-1和IL-27水平改變與心功能改善有關, 有可能作為判斷CRT治療效果的指標.但是由于本次研究病例數有限, 及隨訪時間較短, 尚不足以確認TNF-α、IL-1和IL-27指標對患者預后評估的價值. 綜上所述, 本研究顯示CHF患者經CRT治療后, 心功能得到有效緩解, 血TNF-α、IL-1和IL-27水平呈顯著降低趨勢, 提示CRT治療有顯著效果.TNF-α、IL-1和IL-27水平有可能成為評價CRT治療效果的一個指標. 參考文獻 [1] 張澍, 黃德嘉, 華偉, 等.心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議 (2013 年修訂版) [J]. 中華心律失常學雜志, 2013, 17 (4) : 247-261. 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